毛治國講座教授工作經歷涵蓋學、官、產三界。曾擔任觀光局局長、民航局局長、中華電信董事長、國立交通大學經營管理學院院長、交通部部長、行政院副院長、行政院院長。
於交通部主任秘書任內協助啟動交通各業的自由化政策;觀光局長任內創辦臺北燈會(後改稱臺灣燈會)與台灣美食展;高鐵籌備處長任內完成臺灣高鐵工程規劃並引進民間參與公共建設的BOT模式。交通部常務次長期間完成「電信三法」的制定，並推動電信市場開放;後轉任中華電信董事長，推動公司民營化並再造其企業競爭力。
交通部長五年任內：推動兩岸觀光、民航、海運三通政策，八八風災期間曾任中央應變中心指揮官，災後重建原住民部落原鄉交通幹線;另完成臺灣公路幹線危橋全面改建(原定六年計畫縮短爲兩年完工)，完成五楊高架公路工程(工期縮短兩年、經費節省1/3 近300 億元) ，貫通十二條東西向快速公路，完成桃園機場第一航廈改建,完成花蓮臺東鐵路電氣化，推出「台灣好行」觀光巴士與「郵輪式」鐵路觀光列車，完成全球首案的高速公路系統全面電子收費，設立年度性預算科目、全面改善公共運輸服務品質；以及揭舉社會公平與安全目標，化解環評爭議，推動蘇花公路山區路段改善工程。
行政院長一年任內：解決臺灣高鐵財務問題並將其公開上市，通過「溫室氣體減量管理法」、「實驗教育三法」、「長期照顧服務法」，修訂「公司法 (增訂閉鎖型公司條款)」改善青年創業環境，並開放金華官邸作為社企聚落鼓勵社會企業新創事業。通過實施房地合一稅制，核定「高齡社會白皮書」與「生產力4.0 發展方案」。設立「新住民事務協調會報」融合族群，推動社會企業發展，開放政府資料(獲國際組織評比全球第一名)。
榮獲2013 年智慧型運輸系統世界大會「名人堂終身成就獎」(Hall of Fa me, ITS World Congress)，並為中華民國管理科學會管理獎章得獎人。 也在2021 年受頒受頒中華民國道路協會「終身成就獎」。
目前為國立陽明交通大學終身榮譽教授。
